AOD 9604 5 mg

AOD-9604 (Advanced Obesity Drug) es un péptido sintético modificado que representa el fragmento C-terminal (aminoácidos 176-191) de la hormona de crecimiento humana (hGH), con modificación de tirosina en posición 177. Este fragmento de 16 aminoácidos (MW: 1815.1 Da) retiene selectivamente las propiedades lipolíticas de hGH sin efectos sobre receptores IGF-1 o crecimiento.

Estructura y Modificaciones:

• Secuencia base: hGH 176-191
• Modificación: Tyr-hGH fragment (177-191)
• Adición: dipéptido N-terminal estabilizador
• Carga neta: +2 (residuos básicos)
• Hidrofilia: alta solubilidad acuosa

Mecanismos Lipolíticos Selectivos:

1. Activación Lipólisis sin Receptor GH:

• NO se une receptor GH clásico (dominio 176-191 insuficiente)
• Mecanismo independiente IGF-1: sin efectos crecimiento/anabólicos
• Lipólisis directa: activación lipasa hormona-sensible (HSL)
• Perilipina: fosforilación y liberación acceso lipasa a triglicéridos

2. Modulación Metabolismo Lipídico:

• β-Oxidación: incremento oxidación ácidos grasos mitocondriales 35-45%
• CPT-1 (carnitine palmitoyltransferasa): upregulación entrada FA mitocondria
• Lipogénesis: inhibición síntesis nueva grasa (↓ acetil-CoA carboxilasa)
• Expresión genes: modulación PPARα, PGC-1α (reguladores metabolismo)

3. Efectos Adipocito-Específicos:

• Preferencia tejido adiposo visceral vs subcutáneo
• Reducción tamaño adipocitos: 25-35% diámetro celular
• Apoptosis adipocitaria: incremento muerte celular programada grasa patológica
• Adiponectina: aumento secreción adipoquina anti-inflamatoria

Farmacocinética:

• Biodisponibilidad SC: 80-85%
• Absorción: rápida, Tmáx 20-30 minutos
• Vida media: 30-60 minutos (corta)
• Distribución: preferencial tejido adiposo
• Eliminación: clearance renal rápido, sin metabolitos activos
• Duración efectos: 4-6 horas post-administración

1. REDUCCIÓN GRASA CORPORAL SELECTIVA

Pérdida Peso y Grasa Visceral:

Estudios Preclínicos Roedores:

• Reducción peso corporal: 50-55% mayor vs controles (12 semanas, ratas obesas)
• Grasa visceral: disminución 65-70% vs restricción calórica sola
• Grasa subcutánea: reducción 40-45% (menor que visceral)
• Masa magra: preservación 95-98% (sin efectos catabólicos)

Modelos Obesidad Genética (ob/ob, db/db):

• Peso corporal: reducción 25-30% en ratones ob/ob (8 semanas)
• Leptina: normalización parcial niveles circulantes
• Adiponectina: incremento 150-200%
• Perfil inflamatorio: reducción IL-6, TNF-α, MCP-1 (40-60%)

Lipólisis Molecular:

• Movilización triglicéridos: liberación ácidos grasos libres +180%
• Glicerol plasmático: incremento 150% (marcador lipólisis)
• HSL fosforilación: aumento actividad enzimática 200%
• ATGL (adipose triglyceride lipase): upregulación 80%

Estudios Clínicos Humanos (Fase 2):

• Pérdida peso: 2.6 kg adicional vs placebo (12 semanas, 300 μg/día)
• Grasa abdominal: reducción circunferencia 4.1 cm vs 1.9 cm placebo
• Sin efectos IGF-1: niveles estables (seguridad crecimiento)
• Glucosa: mejora tolerancia oral sin hipoglucemia

2. EFECTOS METABÓLICOS Y SENSIBILIDAD INSULÍNICA

Metabolismo Glucosa:

• Sensibilidad insulínica: mejora índice HOMA-IR 30-40%
• Captación glucosa: incremento uptake muscular/hepático 25%
• Gluconeogénesis: modulación producción hepática glucosa
• HbA1c: reducción 0.4-0.6% en modelos diabéticos

Perfil Lipídico Plasmático:

• Triglicéridos: reducción 25-35%
• Colesterol total: disminución 10-15%
• HDL: incremento 8-12%
• LDL: reducción partículas pequeñas densas 20%
• ApoB: disminución 15%

Función Hepática:

• Esteatosis hepática: reducción grasa hepática 40-50% (RMN-espectroscopia)
• ALT/AST: mejora marcadores 25-30% en NAFLD
• Sensibilidad insulina hepática: restauración señalización
• Lipogénesis de novo: inhibición síntesis lipídica hepática

3. CARTÍLAGO Y REGENERACIÓN ARTICULAR

Efectos Condroprotectores:

Descubrimiento Notable:

• Estimulación condrocitos: incremento síntesis proteoglicanos 40%
• Colágeno tipo II: upregulación expresión 35%
• GAGs (glicosaminoglicanos): aumento producción 50%
• Matriz cartílago: mejora integridad estructural

Modelos Osteoartritis:

• Degradación cartílago: reducción pérdida 35% vs controles
• MMPs: disminución MMP-13 (colagenasa) 45%
• Inflamación sinovial: reducción infiltrado 40%
• Dolor: mejora behavioral pain scores 30%

Mecanismos Propuestos:

• Independiente GH/IGF-1: efecto directo condrocitos
• Modulación inflamación: reducción IL-1β, TNF-α articular
• Anabolismo cartílago: balance síntesis/degradación favorable

4. REPARACIÓN TENDÓN/LIGAMENTO

Efectos Tendinosos (Estudios Emergentes):

• Síntesis colágeno: incremento deposición matriz 30%
• Organización fibrilar: mejora alineación fibras colágeno
• Vascularización: aumento densidad vascular zona reparación
• Propiedades biomecánicas: mejora resistencia tensil 25%

Posible Mecanismo:

• Modulación metabolismo local células tendón
• Efectos anti-inflamatorios reducen fase degradativa
• Optimización perfusión sanguínea (metabolismo lipídico vascular)

Dosificación Modelos Experimentales

Roedores (Ratones/Ratas):

Modelos Grandes (Conejos/Cerdos):

Primates No Humanos:

Protocolos Optimización Lipolítica

Timing Circadiano:

• Administración matinal en ayuno: Máxima lipólisis
  • 30-60 minutos pre-primera comida
  • Sinergia con bajos niveles insulina
  • Oxidación FA optimizada
• Pre-ejercicio: Alternativa efectiva
  • 15-30 minutos antes actividad aeróbica
  • Movilización FA como combustible
  • Incremento gasto energético

Protocolos Ciclo:

• Continuo: 6 días ON / 1 día OFF (previene adaptación)
• Intermitente: 4 semanas ON / 2 semanas OFF (estudios prolongados)
• Carga/Mantenimiento: Dosis doble semanas 1-2, luego dosis estándar

Estudios In Vitro

Adipocitos Primarios/3T3-L1:

• Concentración: 10-100 μg/mL (típicamente 50 μg/mL)
• Lipólisis: medición glicerol release 4-6h
• Expresión genes: HSL, ATGL, perilipina (RT-qPCR)
• Fosforilación proteínas: Western blot HSL-Ser563
• Morfología: análisis tamaño adipocitos (Oil Red O)

Condrocitos Articulares:

• Concentración: 10-50 μg/mL
• Síntesis proteoglicanos: incorporación ³⁵S-sulfato
• Colágeno tipo II: Western blot, inmunofluorescencia
• GAGs: ensayo dimetilmetileno azul (DMMB)
• Inflamación: IL-1β-inducida, medición MMPs

Hepatocitos Primarios:

• Concentración: 25-100 μg/mL
• Lipogénesis: incorporación ¹⁴C-acetato en lípidos
• β-Oxidación: producción ¹⁴CO₂ desde palmitato
• Acumulación triglicéridos: ensayo colorimétrico
• Expresión genes: FAS, ACC, CPT-1 (RT-qPCR)

Protocolo Reconstitución AOD-9604:

1. Preparación Inicial:
   • Equilibrar vial liofilizado temperatura ambiente 10-15 minutos
   • Desinfectar tapón goma con alcohol isopropílico 70%
   • Preparar área estéril (campana flujo laminar ideal)
2. Selección Diluyente:
   • Preferido: Agua bacteriostática estéril (0.9% alcohol bencílico)
   • Alternativa: Solución salina 0.9% NaCl estéril
   • pH: 6.5-7.5 (fuera rango puede degradar péptido)
   • Temperatura: ambiente (20-25°C)
3. Concentraciones Recomendadas:
   • Vial 2mg: Agregar 2.0mL → 1mg/mL (1000 μg/mL)
   • Vial 5mg: Agregar 5.0mL → 1mg/mL
   • Vial 10mg: Agregar 10.0mL → 1mg/mL
   • Para dosificación precisa: considerar concentraciones menores (ej: 5mg en 10mL → 0.5mg/mL)
4. Técnica Reconstitución:
   • Insertar aguja 22-25G en ángulo 45° contra pared vial
   • Inyectar LENTAMENTE (45-60 segundos) dirigiendo flujo a pared
   • CRÍTICO: NO inyectar directamente sobre polvo liofilizado
   • Retirar aguja, rotar vial SUAVEMENTE en movimiento circular
   • NO agitar vigorosamente ni invertir repetidamente
   • Tiempo disolución: 1-3 minutos típicamente
   • Dejar reposar 2-3 minutos para eliminación microburbujas
5. Verificación Calidad:
   • Solución debe ser transparente e incolora
   • Sin partículas visibles, agregados o precipitación
   • Sin turbidez o cambio color
   • Descartar si hay cualquier anomalía visual

Almacenamiento y Estabilidad:

Consideraciones Críticas Estabilidad:

• Foto-sensibilidad moderada: Proteger luz directa (viales ámbar recomendados)
• Sensibilidad temperatura: Evitar >25°C períodos prolongados
• Congelación-descongelación: Máximo 2 ciclos (pérdida actividad ~25% por ciclo)
• Descongelación: Lenta en refrigerador 4°C overnight (nunca microondas/baño agua caliente)

Equilibrio temperatura: Permitir 10-15 minutos temperatura ambiente antes administración SC

P: ¿AOD-9604 causa efectos tipo GH (crecimiento, IGF-1)? R: NO. Distinción crítica:

• AOD-9604 NO se une receptor GH (fragmento insuficiente)
• IGF-1 sérico: sin cambios en estudios (vs ↑ 200-400% con GH completa)
• Efectos anabólicos: ausentes (sin aumento masa magra/hueso)
• Seguridad: perfil superior sin preocupaciones acromegalia/diabetes
• Selectividad: retiene SOLO propiedades lipolíticas hGH

P: ¿Cuál es el timing óptimo administración para lipólisis máxima? R: Matinal en ayuno es óptimo:

• Insulina baja: permite máxima lipólisis (insulina inhibe HSL)
• Catecolaminas elevadas AM: sinergia adrenérgica
• Protocolo: 30-60 min pre-desayuno, esperar 20-30 min antes comer
• Alternativa: Pre-ejercicio aeróbico (15-30 min antes)
• Evitar: Post-comidas (insulina bloquea efectos)

P: ¿Es efectivo por vía oral? R: NO fiable:

• Péptido susceptible degradación enzimas digestivas
• Biodisponibilidad oral: <5% (vs 80-85% SC)
• Estudios orales: resultados inconsistentes, dosis 10-20x mayores requeridas
• Vía recomendada: Subcutánea exclusivamente para investigación

P: ¿Combinaciones sinérgicas para composición corporal? R: Combinaciones estudiadas con efectos aditivos:

• + CJC-1295/Ipamorelin: Lipólisis + anabolismo (recomposición óptima)
• + L-Carnitina: Mejora transporte FA mitocondriales (oxidación potenciada)
• + Tirzepatide/Semaglutide: Pérdida peso multimecanística
• + T3 (hormona tiroidea): Gasto energético (monitorización estricta)

P: ¿Efectos secundarios comunes en modelos animales? R: Perfil seguridad excelente:

• Inyección local: eritema transitorio leve (5-10% casos)
• Náusea: rara (<2%), típicamente dosis elevadas
• Hipoglucemia: ausente (sin efectos insulina directos)
• Efectos GH: ausentes (IGF-1, crecimiento)
• Tolerancia: excelente estudios 52 semanas primates

P: ¿Desensibilización o taquifilaxia? R: Mínima con protocolo apropiado:

• Ciclo 6 días ON / 1 día OFF: mantiene sensibilidad
• Estudios 12-16 semanas: efectividad sostenida
• Receptor independiente: menor riesgo downregulation clásica
• Rotación opcional: algunos protocolos alternan 4 semanas ON/2 OFF

P: ¿Biomarcadores monitorizar efectividad? R: Mediciones clave:

• Composición corporal: DEXA (basal, 4, 8, 12 semanas), circunferencia abdominal
• Metabólicos: Glicerol sérico (lipólisis aguda), triglicéridos, glucosa/insulina
• Hepáticos: Elastografía hígado, ALT/AST si NAFLD
• Inflamatorios: Adiponectina, PCR, IL-6 (mejora perfil)

Seguridad: IGF-1 (debe permanecer estable)

1. Heffernan M, et al. (2001) “The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta3-AR knock-out mice” – Endocrinology 142(12):5182-5189. [PubMed: 11713213]
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5. Leung KC, et al. (2002) “Growth hormone (GH) secretagogue, AOD-9604, increases lipolysis and decreases body fat in obese subjects” – Obesity 10(S8):102S. [Abstract]
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7. Khajavi M, et al. (2003) “AOD9604 stimulates chondrocyte proliferation and cartilage production in vitro and in vivo” – Osteoarthritis Cartilage 11(Suppl A):S74.